Print Friendly, PDF & Email
  • Metyl-merkaptopurin (me-MP) blir automatisk analysert og rapportert når man rekvirerer 6-TGN. Mer info om dette nederst på denne siden.
  • This info is also provided in English.
  • Analyse: 6-TGN (6-tioguaninnukleotider)
    og me-MP (metyl-merkaptopurin)
  • Aktuelle legemidler: Imurel® (azatioprin) og Puri-Nethol® (6-merkaptopurin)
  • Prøvemateriale: Heparin fullblod, volum: 1,5 ml
  • Prøvetakingstidspunkt: minst 2 timer etter dose. 6-TGN varierer lite innen doseintervallet.
  • Oppbevaring: 3 døgn i romtemp. • 1 uke i kjøleskap.
  • Forsendelse: Ordinær post; romtemp
  • Analysemetode: LC-MSxMS (massespektrometri) • Apparatur: Quattro micro API (Waters)
  • Analyserutine: Analyseres ca 2-3 dager pr uke.
  • Konsentrasjonsområde: 6-TGN (måleområde): 0,5 −20 µmol/L (preparerte erytrocytter)
    Konsentrasjonsområde me-MP (måleområde): 5 −200 µmol/L (preparerte erytrocytter)
  • Variasjonskoeffisient: 6-TGN CV≤11%    •    me-MP CV≤9%
  • Terapeutisk område: 6-TGN 3,5−5,0 µmol/L    •
    me-MP <50 µmol/L (Mer om terapeutisk område nedenfor)
  • Spørsmål om analyseresultater, vurdering osv, Kontakt oss
  • Informasjon om aktuelle legemidler
    Imurel®:
    FelleskatalogenPreparatomtale hos LegemiddelverketLegemiddelhåndboka
    Puri-Nethol®:
    FelleskatalogenPreparatomtale hos LegemiddelverketLegemiddelhåndboka


6-TGN, me-MP og TPMT: 
Farmakologisk monitorering ved behandling med
azatioprin (Imurel) og merkaptopurin (Puri-Nethol)

Les mer her om:
Aktuell analysemetode og måleenheter
-direkte til omregning av måleenheter 6-TGN
Tiopuriner -farmakologi og TDM
Tolkninger

Aktuell analysemetode og måleenheter

  • Analysemetoden ble skiftet ut for noen år siden. Vår metode er nå basert på LC-MSxMS (væskekromatografi pluss massespektrometri). Prøveopparbeidelsen som går forut for dette er noe enklere, og innebærer ikke samme bruk av organiske løsningsmidler som den gamle metoden.
  • Den viktigste forskjell fra gammel metode, er at enheten for konsentrasjonsangivelse og dermed resultatenes tallverdi, er på en helt annen skala enn før. Omtalen ellers på denne websiden er oppdatert i henhold til ny målemetode, men man må være obs på dette når man sammenligner med verider fra litteraturen. Vi har laget et par tabeller for 6-TGN og me-MP som viser forholdet mellom gamle og nye verdier.
  • Når 6-TGN rekvireres, rapporteres også automatisk konsentrasjonen metyl-merkaptopurin (me-MP), en annen gruppe metabolitter som er produkt av TPMT-enzymet (som vi tilbyr genotyping av og som har egen omtale på denne web-siden). Nivået av me-MP kan gi nyttig tilleggsinformasjon i visse situasjoner. Siden mange rekvirenter etterspør me-MP, har vi valgt denne rapporteringen som standard.

Tiopuriner -farmakologi og TDM

– tiopurinene (azatioprin og merkaptopurin er registrert i Norge) har vært i bruk siden begynnelsen av 50-tallet. Mye av den kunnskapen man har i dag om metabolisme og virkningsmekanisme, har kommet til i de senere tiår og er ikke tilstrekkelig reflektert i lærebøker og oppslagsverk. Indikasjonene har også skiftet; merkaptopurin brukes fortsatt i leukemibehandling, ved organtransplantasjon er azatioprin i stor grad erstattet av andre midler, mens nye indikasjoner som inflammatorisk tarm, autoimmun hepatitt, revmatologiske sykdommer, visse hudsykdommer mm. er kommet til i økende grad. Azatioprin omdannes raskt etter inntak til merkaptopurin. Det meste av videre metabolisering foregår intracellulært. Merkaptopurin kan ta tre hovedveier:
1) til 6-tioguaninnukleotider, 6-TGN, som er viktigste aktive metabolitter.
2) nedbrytning til tio-urinsyre, inaktiv metabolitt som skilles ut via urin.
3) metylering via enzymet TPMT til metyl-merkaptopurin (me-MP) og andre metylerte metabolitter.
Sistnevnte metaboliseringsvei er inaktiverende i den forstand at den hindrer at det dannes for mye 6-TGN. Samtidig ser det ut til at me-MP også kan bidra noe til toksisitet hvis nivåene blir tilstrekkelig høye. 
Det er dokumentert stor individuell variasjon i tiopurinenes farmakokinetikk, og behandlingen kan optimaliseres ved måling av aktive metabolitter -eventuelt supplert med genotyping eller fenotyping av TPMT. Hovedprinsippene kan oppsummeres slik:

  • Monitorering av 6-TGN er et hjelpemiddel for å optimalisere tiopurinbehandling, og kan bidra til at henholdsvis over- og underdosering identifiseres tidligere og sikrere. Slik monitorering fritar imidlertid ikke for overvåking av antall leukocytter etc. som inngår i anbefalingene for denne type behandling.  
  • Konsentrasjonen av 6-TGN i erytrocytter korrelerer både med effekt og toksisitet.
  • For inflammatorisk tarm -spesielt Crohns sykdom, ser det ut til at et terapeutisk område kan defineres til 3,5 – 5,0 µmol/L. Denne anbefalingen kan brukes som utgangspunkt også for andre indikasjoner hvor dokumentasjonen er spinklere (med unntak av ALL, hvor andre prinsipper gjelder).

Tolkninger

  • 6-TGN er for lav:
    • for det første: hvis klinisk effekt er tilfredsstillende, er ikke lav 6-TGN noe problem.
    • ofte vil 6-TGN være lav rett og slett fordi doseanbefalingene er lave. Lav 6-TGN og manglende terapeutisk effekt (uten toksisitet) gir støtte til å forsøke doseøkning.
    • hvis både 6-TGN og me-MP er lave, kan dårlig etterlevelse med doseringen være en forklaring.
    • 6-TGN kan være lav på grunn av økt metylering. Man kjenner ikke mekanismen, men en del pasienter "super-metylerer" tiopuriner og får verdier av me-MP på flere hundre. Vanligvis er me-MP omkring 5-10 ganger høyere enn 6-TGN, men når me-MP verdiene når over 50 µmol/L erytr, er det økt risiko for toksisitet, spesielt leveraffeksjon. Doseøkning her er problematisk, og man bør i så fall følge både 6-TGN og me-MP og være ekstra årvåken overfor bivirkninger.
  • 6-TGN er høy:
    • høye 6-TGN-verdier, over det tentative terapeutiske område, betyr økt risiko for bivirkninger -nesten alltid med leukopeni, noen ganger med trombocytopeni og anemi, evt. leveraffeksjon.
    • skyldes ofte lav TPMT-aktivitet. Omtrent 10% av befolkningen er heterozygote for en genvariant av TPMT som gir betydelig nedsatt enzymaktivitet. Dermed dannes mindre me-MP, og mer tiopurin blir igjen for dannelse av 6-TGN, som derved blir høyere. Bestemmelse av TPMT-genotype vil vise om dette er årsaken (se TPMT-genotyping). Heterozygote kan behandles forsiktig med tiopuriner, de vil få adekvate 6-TGN-konsentrasjoner med lavere doser. Pasienter som er homozygote for TPMT-varianter (ca 1 av 300 er det), vil være svært ømfintlige og vanskelige å behandle med tiopuriner. Selv på meget lave doser kan 6-TGN relativt raskt nå verdier på hundre og høyere.
    • nedsatt TPMT-aktivitet (og dermed relativt lave me-MP -nivåer) kan påvises hos pasienter som behandles med 5-aminosalisyl-preparater (5-ASA). Derfor bør man være spesielt obs både ved oppstart og seponering eller dosereduksjon av disse preparatene.
    • TNFα-hemmere: det finnes noe dokumentasjoner for at 6-TGN øker når pasienter på azatioprin behandles med anti-TNFα (vist for infliksimab). Effekten var signifikant og varte noen uker før 6-TGN gikk tilbake til opprinnelig nivå igjen (ref Roblin 2003).
    • ved sterkt nedsatt nyrefunksjon vil 6-TGN være relativt høy, og hvis behandling med normal dose fortsetter, kan man i løpet av få dager komme opp i toksiske nivåer av 6-TGN. 
    • behandling med allopurinol hemmer enzymet xantin-dehydrogenase og dermed metabolisering til tio-urinsyre. Dette medfører også høyere 6-TGN. Slik kombinasjonsbehandling bør kunne gjennomføres med stor påpasselighet og (hyppigere) måling av 6-TGN. Det er også holdepunkter for at allopurinol kan forskyve forholdet mellom me-MP og 6-TGN ved at me-MP blir lavere og 6-TGN høyere. Det har vært argumentert for at man skulle kunne bruke kombinasjonen azatioprin og allopurinol, spesielt hos pasienter som har så høy me-MP at doseøkning er vanskelig selv om 6-TGN er lav. Dette er foreløpig ikke etablert behandling (ref Sparrow 2007).
  • Siden 6-TGN finnes intracellulært og delvis bygges inn i DNA og RNA, er det vanskelig å anvende vanlige betraktninger om halveringstid på disse metabolittene. Det tar dager og uker på fast dosering før steady-state er nådd, og ved seponering tar det dager og uker (avhengig bl.a. av behandlingstid) før 6-TGN er null. Toksisitet kan derfor dukke opp først etter lang tids behandling på samme dose.
  • Hos de fleste pasienter vil man finne at stabilt 6-TGN -nivå etableres over tid på fast dosering. Hyppige kontroller av 6-TGN er da ikke nødvendig, men anbefales ved endringer i annen behandling (5-ASA; anti-TNFα, allopurinol), betydelige endringer i organfunksjon; ellers f.eks. halv-årlig. Overvåking av hvite etc. bør følge vanlige retningslinjer.
  • Langtidsbehandling med tiopuriner er assosiert med økt forekomst av malign sykdom, særlig i hud. Det er ikke sikre data som korrelerer dette med langsiktige 6-TGN -nivåer.