Print Friendly, PDF & Email
Bakgrunn:

  • Warfarin har et smalt terapeutisk område, og det er store forskjeller i dosebehov mellom individer.
  • CYP2C9-genotype:
    • Warfarin nedbrytes av enzymet cytokrom P450(CYP)2C9 til inaktive metabolitter. Aktiviteten av CYP2C9-enzymet påvirkes bl.a. av CYP2C9-genvarianter.
    • De vanligste genvariantene som gir redusert enzymaktivitet i europeiske populasjoner er CYP2C9*2 og CYP2C9*3.
      For mer informasjon, se CYP2C9-genotyping.
  • VKORC1-genotype:
    • Warfarin virker ved å hemme enzymet vitamin K epoksid reduktase (VKORC1). VKORC1 katalyserer det hastighetsbestemmende trinnet i resirkuleringen av vitamin K, og spiller dermed en sentral rolle for aktiveringen av flere koagulasjonsfaktorer.
    • Sensitiviteten for warfarin kan påvirkes av sekvensvarianter i VKORC1-genet, hvor varianten c.-1639G>A har blitt assosiert med økt sensitivitet, og dermed lavere dosebehov av warfarin. For mer informasjon, se VKORC1-genotyping.
  • Warfarin dosebehov påvirkes også av miljøfaktorer og andre genvarianter.
  • Det er rapportert at CYP2C9- og VKORC1-genotype, sammen med kliniske parametre, kan forklare ca. 55 % av variabiliteten i warfarin dosebehov blant europeere (CPIC Guidelines, PMID: 21900891).
    • Obs! Genotypene kan ha mindre betydning for individer med asiatisk eller afrikansk opphav.
  • Doseringsanbefaling:

  • US Food and Drug Administration (FDA) anbefaler at det tas hensyn til CYP2C9- og VKORC1-genotype dersom denne informasjonen er tilgjengelig. For mer informasjon, se FDA-godkjent produktbeskrivelse for warfarin.
  • Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortion (CPIC) har utarbeidet retningslinjer for warfarindosering basert på CYP2C9- og VKORC1-genotyper (CPIC Guidelines, PMID: 21900891).
    • Warfarin startdose bør estimeres ved bruk av doseringskalkulator tilgjengelig fra: www.warfarindosing.org
    • Beregningene baseres på genetiske og kliniske parametre.
    • Obs! retningslinjene er under revisjon mht. resultatene fra nyere studier. Mer informasjon hos PharmGKB
  • FDA-godkjent preparatomtale for warfarin fra 2010 inkluderer en doseringstabell for warfarin i hht. CYP2C9- og VKORC1-genotyper (Tabell 1). Doseringen bør imidlertid fortrinnsvis estimeres vha. doseringskalkulator på www.warfarindosing.org
  • Tabell 1. Nødvendige warfarindoser (mg/dag) avhengig av CYP2C9- og VKORC1-genotype1

    VKORC1-genotype
    (c.-1639G>A, rs9923231)
    CYP2C9-genotype
    (*2: rs1799853
    , *3: rs1057910

    *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3
    G/G 5-7 5-7 3-4 3-4 3-4 0,5-2
    G/A 5-7 3-4 3-4 3-4 0,5-2 0,5-2
    A/A 3-4 3-4 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2

    1Dosebehovet påvirkes også av andre genetiske faktorer og miljøfaktorer. Valg av dose må vurderes i hht. alder, vekt og bruk av andre legemidler. Se detaljer i FDA-godkjent produktbeskrivelse for warfarin.

Av Sara Bremer & StB (Oppdatert pr. 06.02.14)