Print Friendly, PDF & Email

  • Analyse: Cytokrom P450(CYP)3A5–genotyping
  • Indikasjon:
    • Tidligere, pågående eller planlagt behandling med legemidler som i betydelig grad metaboliseres av CYP3A5-enzymet. Mange legemidler omsettes via CYP3A5,
      se eksempler på substrater
    • Aktuelle legemidler kan f.eks. være: takrolimus (Prograf®, Advagraf® m.fl.), ciklosporin (Sandimmun Neoral®), sirolimus (Rapamune®), vinkristin, statiner (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), proteasehemmere (atazanavir), klopidogrel (Plavix®) og karbamazepin.
  • Prøvemateriale:
    • EDTA-fullblod, volum: 0,5 mL
    • Prøvetakingstidspunkt: Ingen restriksjoner
    • Oppbevaring: Prøven er holdbar flere døgn i romtemperatur, men oppbevaring i kjøleskap anbefales. Ved lengre tids lagring (>1 mnd) bør prøven fryses.
    • Forsendelse: Ordinær post, romtemperatur.
  • Analysemetode:
    • Sanntids-PCR med alleldeteksjon vha. hybridiseringsprober og smeltekurveanalyse
      –Apparatur: LightCycler® 480 (Roche®)
    • Analysen omfatter følgende genvariant (allel): CYP3A5*3.
      Les mer om genvariantene som undersøkes.
  • Svarrapportering:
    • Svartid: vanligvis innen 2 uker, ta kontakt dersom det haster mer.
    • CYP3A5-genotype (allelkombinasjon) rapporteres basert på det samlede resultatet etter analyse av CYP3A5*3-allelet.
      Eks. CYP3A5*1/*3 (heterozygot) eller CYP3A5*3/*3 (homozygot).
    • CYP3A5*1 (villtype) betyr at ingen av de undersøkte sekvensvariantene er påvist og innebærer vanligvis normal enzymaktivitet. Forekomst av andre sjeldne sekvensvarianter som kan ha betydning for enzymaktiviteten kan ikke utelukkes.
    • Kontakt oss ved spørsmål om analyseresultater, vurdering osv.
  • Svartolkning

    Bakgrunn:

    • Mange legemidler metaboliseres av både CYP3A5- og CYP3A4-enzymene.
      Individer med funksjonelt CYP3A5-enzym (CYP3A5*1/*3- og CYP3A5*1/*1-genotype) vil vanligvis ha høyere samlet metabolisme av CYP3A-substrater sammenlignet med individer som mangler CYP3A5 (CYP3A5*3/*3-genotype; ca. 85 – 90 % av kaukasere).
      Det relative bidraget fra CYP3A5 og CYP3A4 varierer mellom legemidler.

    Klinisk betydning av CYP3A5-genotype avhenger bl.a. av:

    • Betydningen genvarianten(e) har for enzymaktivitet.
    • Kombinasjon av genvarianter (se Tabell).
    • Type legemiddel
      • Terapeutisk område.
      • Betydningen av CYP3A5 for aktivering/inaktivering av legemidlet i forhold til CYP3A4 eller evt. andre metabolismeveier.
    • Miljøfaktorer
      • Eksempler på CYP3A-hemmere
        • Antimykotika: Flukonazol (Diflucan®), ketokonazol (Fungoral®), vorikonazol (VFEND®), itrakonazol (Sporanox®)
        • Antibiotika: Klaritromycin (Klacid), Erytromycin (Ery-Max®, Abboticin®)
        • Matvarer: Grapefruktjuice
      • Eksempler på CYP3A-indusere
        • Antiepileptika: fenobarbital (Fenemal®), karbamazepin (Trimonil®), fenytoin (Epinat®)
        • Andre: Rifampicin (Rimactan®), deksametason, Johannesurt (Hypericum perforatum)
      • Se også interaksjonstabell.
Betydning av CYP3A5 genvarianter

Genotype (allelkombinasjon) Betydning for enzymaktivitet1 Klinisk betydning for legemidler som inaktiveres av CYP3A5 Klinisk betydning for legemidler som aktiveres av CYP3A5
Eks. takrolimus, ciklosporin Eks. klopidogrel

CYP3A5*1/*1

To alleler som gir funksjonelt CYP3A5-enzym.
Både CYP3A5 og CYP3A4 bidrar til CYP3A-enzymaktivitet.

Økt metabolisme og redusert eksponering for aktivt legemiddel sammenlignet med CYP3A5*3/*3-genotype.
Mulig behov for høyere legemiddeldoser. Eks. doseringsanbefaling takrolimus.

Økt aktivering av prodrug til aktiv forbindelse. Begrenset kunnskap. Preliminære data tyder på bedre effekt ved klopidogrelbehandling.3
Se også CYP2C19-genotype.

CYP3A5*1/*3

Ett allel som gir funksjonelt CYP3A5-enzym.
Både CYP3A5 og CYP3A4 bidrar til CYP3A-enzymaktivitet.

Økt metabolisme og redusert eksponering for aktivt legemiddel sammenlignet med CYP3A5*3/*3-genotype.
Mulig behov for høyere legemiddeldoser. Eks. doseringsanbefaling takrolimus.

Økt aktivering av prodrug til aktiv forbindelse. Begrenset kunnskap. Preliminære data tyder på bedre effekt ved klopidogrelbehandling.3
Se også CYP2C19-genotype.

CYP3A5*3/*3
(Vanligste genotype i mange folkegrupper, ca. 85 – 90 % blant kaukasere)2

Manglende eller svært lav CYP3A5-aktivitet.
Kun CYP3A4 bidrar til CYP3A-enzymaktivitet.

Redusert metabolisme og økt eksponering for aktivt legemiddel sammenlignet med CYP3A5*1/*1- og CYP3A5*1/*3-genotype.
CYP3A5*3/*3 er vanligste genotype blant kaukasere og legemiddeldosering er ofte tilpasset denne genotypen.

Redusert aktivering av prodrug til aktiv forbindelse. Begrenset kunnskap. Preliminære data tyder på dårligere effekt ved klopidogrelbehandling.3 Se også CYP2C19-genotype.

1Enzymaktiviteten kan også påvirkes av miljøfaktorer og andre genetiske faktorer.
2Allelfrekvens hentet fra dbSNP- og Alamut-databaser.
3Park KW et al., Heart. 2012 Sept; 98(18):1366-1372.

  • Kontakt oss ved spørsmål om analyseresultater, vurdering osv.
  • Lenker og litteratur
    • Oversikt CYP3A5-genvarianter www.cypalleles.ki.se/
    • Oversikt over CYP3A5-substrater, -hemmere og –indusere
      medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/
    • Klinisk relevans CYP3A5-genotype PharmGKB
    • Doseringsanbefalinger takrolimus
      • Dutch Pharmacogenetics Working Group Guideline for tacrolimus and CYP3A5
      • Barry A et al., A Systematic Review of the Effect of CYP3A5 Genotype on the Apparent Oral Clearance of Tacrolimus in Renal Transplant Recipients. Ther Drug Monit, 2010 Dec;32, 6:708-714 (PMID: 20864901)
      • Thervet E et al., Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogenetic testing. Clin Pharmacol Ther. 2010 Jun;87(6):721-726 (PMID: 20393454)
      • MacPhee IA et al., Pharmacogenetic biomarkers: cytochrome P450 3A5. Clin Chim Acta. 2012 Sep 8;413(17-18):1312-1317 (PMID: 22037511)
      • Bergmann TK et al., Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Adult Kidney Transplant Patients: Impact of CYP3A5 Genotype on Starting Dose Ther Drug Monit. 2013 Oct 1 (Epub ahead of print, PMID: 24089074)

Av Sara Bremer & StB (Oppdatert pr. 27.02.14)