Print Friendly, PDF & Email


Mykofenolat: TDM ”Therapeutic Drug Monitoring” − farmakologisk monitorering

Les mer her om:
Mykofenolat TDM
C0 eller AUC ?
Anbefalt terapeutisk område
Ved nyretransplantasjon
Ved hjertetransplantasjon
Ved levertransplantasjon

Mykofenolat TDM

 For immunsuppressiva ved transplantasjon finner man ikke ett terapeutisk område som kan angis for universell bruk. Optimal konsentrasjon vil variere etter type transplantasjon (organ, match), med tid etter transplantasjon, og etter hvilke andre immunsuppressiva som inngår i den aktuelle kombinasjonsbehandling. Slike terapeutiske områder (konsentrasjons-anbefalinger) vil for flere immunsuppressiva være inntatt som en del av protokollen, dvs. de generelle retningslinjer for den aktuelle transplantasjonstype. Utdrag fra kapitlene om immunsuppresjon i Rikshospitalets protokoller finnes for nyretransplantasjon og levertransplantasjon, eller via menyvalget Immunsuppresjon på denne web-side. Spesielt for mykofenolat har det vist seg vanskelig å finne sterk korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon målt på ett enkelt tidspunkt og henholdsvis effekt (beskyttelse mot rejeksjonsepisoder) og bivirkninger. Derfor vil man i protokollene ikke finne de samme presise anbefalinger for ønsket konsentrasjon for mykofenolat som det man finner for takrolimus, ciklosporin m.fl.

Likevel er det vanlig å måle plasmakonsentrasjon av mykofenolat relativt hyppig, spesielt i den første tiden etter transplantasjon.
−−− Dels kan disse målingene brukes for å identifisere pasienter som opplagt har dårlig biotilgjengelighet av mykofenolat, typisk ved at ”C0”-målinger ligger under 1 mg/L. I så fall må man vurdere om dosen bør økes, eller at man satser på god dekning via øvrig immunsuppresjon.
−−− Det kan være vanskelig å avgjøre om leukopeni og gastrointestinale plager, som er hyppige bivirkninger ved mykofenolat-behandling, skyldes dette medikamentet eller har andre årsaker (som CMV-infeksjon etc). I slike tilfeller vil relativt høye mykofenolat-konsentrasjoner, sammenlignet med de verdier som er angitt nedenfor, kunne gi støtte for at mykofenolat er en vesentlig årsak og at en dosereduksjon kan være tilstrekkelig −eller i alvorligere tilfeller at man vurderer seponering.

C0 eller AUC ?

Det vanligste er at man baserer TDM av immunsuppressiva på enkeltmålinger, dvs. prøve tatt umiddelbart før dose, såkalt C0 (C-null) eller ’trough’-konsentrasjon. For mykofenolat har det vist seg vanskelig å finne en sterk korrelasjon mellom C0 og effekt/bivirkninger.
Et alternativ vil da være AUC (areal under kurven for plasmakonsentrasjon mot tid). Dette regnes som det beste uttrykk for eksponering, men er tungvint i praksis fordi man trenger mange målinger fordelt utover doseintervallet. Som en praktisk tilnærming, har man forsøkt ”forkortet AUC”, det vil si at man gjør noen få målinger på utvalgte tidspunkter hvor man har funnet en brukbar korrelasjon med det totale AUC. Ett eksempel kan være 3 prøver, tatt henholdsvis før og 0,5 samt 2 timer etter dosen. Utregning av AUC foregår da i henhold til en dokumentert regresjonsligning. Vi har en enkel kalkulator for dette.
Ved denne type utregning er det viktig at prøvene er tatt ganske presis på de angitte tidspunkter (feilmarginer på rundt +/- 5-10 minutter må aksepteres). Foreløpig utfører vårt laboratorium analysene og har tilrettelagt for utregning på web-siden. Rekvirentene må imidlertid selv sikre at tidspunktene for prøvetaking er korrekte og så legge inn de målte verdier for å beregne AUC.
Det finnes også alternative metoder for estimering av AUC, hvor man kan ha større fleksibilitet med hensyn til tidspunkt for prøvetaking (men det må naturligvis være kjent). Noen av disse benytter også såkalte populasjonsmodeller, det vil si at noe mer informasjon om pasienten tas med i kalkulering av anbefalt dose ut fra datamodeller basert på en større, relevant populasjon. Foreløpig har vi ikke implementer slike modeller.

Anbefalt terapeutisk område

  • gjelder de første uker til måneder etter transplantasjon
  • data er tatt fra studier hvor mykofenolat er kombinert med kalsinevrin-inhibitor (CNI: CsA eller takrolimus) og steroider. Ikke dokumentasjon for mykofenolatkonsentrasjoner ved CNI−fri behandling
  • mykofenolat er gitt peroralt, fordelt på 2 doser pr døgn.
  • analysemetoden er HPLC (væskekromatografi, som benyttes ved Rikshospitalet). Ved immunoassays vil målte konsentrasjoner være noe høyere.
  • disse studiene er for det meste gjort med formuleringen mykofenolat-mofetil (CellCept). Spesielt vedrørende forkortet AUC vil det være noe mer usikkert om dette også gjelder ved annen formulering (enterodrasjert mykofenolat-natrium; Myfortic).

Ved nyretransplantasjon

  • Mykofenolat-AUC (areal under plasmakonsentrasjon-tids-kurven): 30 − 60 mg x hr/L
    • ”Forkortet AUC”: plasmakonsentrasjon målt pre-dose samt 30 min og 2 timer etter dose. AUC kan da beregnes etter algoritme
      [Lenke kommer.]
  • Mykofenolat−C0 (det vil si kun en måling; prøve tatt kort tid før dose):
    • =1,3 mg/L ved kombinasjon med ciklosporin
    • 1,9 mg/L ved kombinasjon med takrolimus
  • −−samme dose vil gi høyere plasmakonsentrasjon i kombinasjon med takrolimus enn med ciklosporin.

Den øvre grense for AUC er satt fordi studier tyder på at man ikke har noen økt effekt over dette nivå. Dette er ikke en definert øvre grense mot toksisitet. ”C0”-verdiene som er foreslått som nedre grense, er gitt ved at de er korrelert til den nedre AUC-verdi.

Ved hjertetransplantasjon

  • Mykofenolat−AUC kan evt. estimeres som ved nyretx
    (men NB, algoritmen er basert på data fra nyretx).
  • Mykofenolat−C0 (det vil si kun en måling; prøve tatt kort tid før dose)
    • 1,2 − 3,5 mg/L; ikke spesifisert separat for kombinasjon med CsA / takrolimus; spesielt en studie gir bedre grunnlag for C0 ved hjertetx (ref
      Meiser 2004)

Ved levertransplantasjon

  • Det er få studier av levertransplanterte som kan gi støtte til anbefalt terapeutisk område for mykofenolat. Derfor er det anbefalt at man inntil videre følger de samme retningslinjer som angitt for nyretransplanterte, se ovenfor.
  • I noen protokoller vil man se at anbefalt dose mykofenolat er lavere.

Vurderingene bak dette kan dels være at man anser behov for immunsuppresjon noe mindre ved levertransplantsjon enn ved nyre, dessuten at dette kan være kompensert med noe høyere nivå på øvrig immunsuppresjon.
Nylig publiserte studier tyder på at biotilgjengeligheten av mykofenolat kan variere enormt i de første dager til uker etter levertransplantasjon.