Print Friendly, PDF & Email

  • Analyse: Cytokrom P450(CYP)3A4–genotyping
  • Indikasjon:
    • Tidligere, pågående eller planlagt behandling med legemidler som i betydelig grad metaboliseres av CYP3A4-enzymet. Mange legemidler omsettes via CYP3A4, se
      eksempler på substrater
    • Aktuelle legemidler kan f.eks. være: ciklosporin (Sandimmun Neoral®), takrolimus (Prograf®, Advagraf® m.fl.), paklitaksel, midazolam (Dormicum®), statiner (simvastatin, atorvastatin, lovastatin)
  • Prøvemateriale:
    • EDTA-fullblod, volum: 0,5 mL
    • Prøvetakingstidspunkt: Ingen restriksjoner
    • Oppbevaring: Prøven er holdbar flere døgn i romtemperatur, men oppbevaring i kjøleskap anbefales. Ved lengre tids lagring (>1 mnd) bør prøven fryses.
    • Forsendelse: Ordinær post, kan sendes i romtemperatur.
  • Analysemetode:
    • Sanntids-PCR med alleldeteksjon vha. hybridiseringsprober og smeltekurveanalyse
      –Apparatur: LightCycler® 2.0 og 480 (Roche®)
    • Analysen omfatter følgende genvariant (allel): CYP3A4*22.
      Les mer om genvariantene som undersøkes.
  • Svarrapportering:
    • Svartid: vanligvis innen 2 uker, ta kontakt dersom det haster mer.
    • CYP3A4-genotype (allelkombinasjon) rapporteres basert på det samlede resultatet etter analyse av CYP3A4*22-allel. Eks. CYP3A4*1/*22 (heterozygot) eller CYP3A4*22/*22 (homozygot).
    • CYP3A4*1 (villtype) betyr at ingen av de undersøkte sekvensvariantene er påvist og innebærer vanligvis normal enzymaktivitet. Forekomst av andre sjeldne sekvensvarianter som kan ha betydning for enzymaktiviteten kan ikke utelukkes.
    • Kontakt oss ved spørsmål om analyseresultater, vurdering osv.
  • Svartolkning –Klinisk betydning av CYP3A4-genotype avhenger bl.a. av:
    • Betydningen genvarianten(e) har for enzymaktivitet.
    • Kombinasjon av genvarianter (se tabell).
    • Type legemiddel
      • Terapeutisk område.
      • Betydningen av CYP3A4 for aktivering/inaktivering av legemidlet i forhold til CYP3A5 eller evt. andre metabolismeveier.
      • Mange legemidler metaboliseres av både CYP3A4- og CYP3A5-enzymene. Individer med funksjonelt CYP3A5-enzym (CYP3A5*1/*3- og CYP3A5*1/*1-genotype, se CYP3A5 for detaljer) vil vanligvis ha høyere samlet metabolisme av CYP3A-substrater sammenlignet med individer som mangler CYP3A5 (CYP3A5*3/*3-genotype; ca. 85 – 90 % av kaukasiere). Det relative bidraget fra CYP3A5 og CYP3A4 varierer mellom legemidler.
    • Miljøfaktorer: CYP3A4-enzymaktiviteten påvirkes i stor grad av ulike miljøfaktorer
      • Eksempler på CYP3A-hemmere
        • Proteasehemmere: ritonavir (Kaletra®), indinavir (Crixivan®), sakinavir (Invirase®)
        • Antimykotika: Flukonazol (Diflucan®), ketokonazol (Fungoral®), vorikonazol (VFEND®), itrakonazol (Sporanox®)
        • Antibiotika: Klaritromycin (Klacid), Erytromycin (Ery-Max®, Abboticin®)
        • Andre: Verapamil (Isoptin® m.fl.), diltiazem (Cardizem®)
        • Matvarer: Grapefruktjuice
      • Eksempler på CYP3A4-indusere
        • Antiepileptika: Fenobarbital (Fenemal®), karbamazepin (Trimonil®), fenytoin (Epinat®)
        • Andre: Rifampicin (Rimactan®), deksametason, Johannesurt (Hypericum perforatum)
        • Se også interaksjonstabell.

Betydning av CYP3A4 genvarianter

Genotype (allelkombinasjon) Betydning for enzymaktivitet1 Klinisk betydning for legemidler som inaktiveres av CYP3A4
(OBS: Se også CYP3A52)
Klinisk betydning for legemidler som aktiveres av CYP3A4
(OBS: Se også CYP3A52)
Eks. takrolimus, ciklosporin, simvastatin, atorvastatin, paklitaksel Eks. klopidogrel (se også CYP2C19)

CYP3A4*1/*1

Normal CYP3A4-enzymaktivitet.

CYP3A4*1/*22

Ett allel som gir redusert CYP3A4-enzymaktivitet

Økt effekt og/eller bivirkninger.
Studier har vist ca. 20–40% reduksjon i legemiddelmetabolisme blant bærere av ett eller to CYP3A4*22-allel(er).3 Effekten avhenger av legemiddel og kunnskapen om genvarianten er foreløpig begrenset.

Nedsatt effekt av legemidlet.

CYP3A4*22/*22

To alleler som gir redusert CYP3A4-enzymaktivitet.

Økt effekt og/eller bivirkninger.
Studier har vist ca. 20–40% reduksjon i legemiddelmetabolisme blant bærere av ett eller to CYP3A4*22-allel(er).3 Effekten avhenger av legemiddel og kunnskapen om genvarianten er foreløpig begrenset.
Økt effekt og risiko for bivirkninger

Nedsatt effekt av legemidlet

1Enzymaktiviteten kan også påvirkes av miljøfaktorer og andre genetiske faktorer.
2Det er stort overlapp i substratspesifisitet mellom enzymene CYP3A4 og CYP3A5, og det relative bidraget av enzymene varierer mellom legemidler. Effekten av CYP3A4-genotype på CYP3A-metabolisme kan dermed være avhengig av CYP3A5-genotype.
3Elens L et al., 2013 (PMID: 24052064), Wang D et al, 2011 (PMID: 20386561), Elens L et al., 2013 (PMID: 23327575)

  • Kontakt oss ved spørsmål om analyseresultater, vurdering osv.
  • Lenker og litteratur
    • Oversikt CYP3A4-genvarianter www.cypalleles.ki.se/
    • Oversikt over CYP3A4-substrater, -hemmere og –indusere medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
    • Klinisk relevans CYP3A4-genotype
    • Takrolimus og ciklosporin
      • Elens L et al., Impact of CYP3A4*22 Allele on Tacrolimus Pharmacokinetics in Early Period After Renal Transplantation: Toward Updated Genotype-Based Dosage Guidelines. Ther Drug Monit, 2013 Oct;35(5):608-16 (PMID: 24052064)
      • Gijsen VM et al., CYP3A4*22 and CYP3A combined genotypes both correlate with tacrolimus disposition in pediatric heart transplant recipients. Pharmacogenomics. 2013 Jul; 14(9): 1027-36 (PMID: 23837477)
      • Elens L et al., The new CYP3A4 intron 6 C>T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with an increased risk of delayed graft function and worse renal function in cyclosporine-treated kidney transplant patients. Pharmacogenet Genomics 2012 May;22(5):373-80 (PMID: 22388796)
    • Statiner
      • Kitzmiller JP et al., CYP3A4/5 combined genotype analysis for predicting statin dose requirement for optimal lipid control. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(1):59-63. (PMID: 23314529)
      • Wang D et al., Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs. Pharmacogenomics J. 2011 Aug;11(4):274-86 (PMID: 20386561)
      • Elens L et al., Novel CYP3A4 intron 6 single nucleotide polymorphism is associated with simvastatin-mediated cholesterol reduction in The Rotterdam Study. Pharmacogenet Genomics. 2011 Dec;21(12):861-6 (PMID: 21946898)
    • Andre legemidler
      • Elens L et al., CYP3A4 intron 6 C>T SNP (CYP3A4*22) encodes lower CYP3A4 activity in cancer patients, as measured with probes midazolam and erythromycin. Pharmacogenomics. 2013 Jan; 14(2): 137-49 (PMID: 23327575)
      • Assis J et al., Influence of CYP3A4 genotypes in the outcome of serous ovarian cancer patients treated with first-line chemotherapy: implication of a CYP3A4 activity profile. Int J Clin Exp Med. 2013 Aug 1;6(7):552-61 (PMID: 23936594)

Av Sara Bremer & StB (Oppdatert pr. 19.12.13)