Med denne analysen undersøkes varianter i genet NUDT15, som koder for enzymet nudix hydrolase 15 (NUDT15). Sammen med TPMT har NUDT15 betydning for metabolismen av tiopurin-legemidlene:
merkaptopurin (6-MP, Puri-Nethol®, Xaluprine®)
azatioprin (Imurel®)
tioguanin (ikke markedsført i Norge)

Varianter i genet NUDT15 forekommer hyppig i asiatiske populasjoner (allelfrekvens rundt 7% for *3), mens de er relativt sjeldne blant kaukasere (ca 0,5%). Redusert eller manglende aktivitet av NUDT15 er assosiert med økt risiko for toksisitet ved behandling med tiopuriner.
Klikk her for full tekst, eller velg info fra liste:

Om NUDT15

Bakgrunn

Nudix hydrolase 15 (NUDT15) har betydning for metabolismen av tiopurin-nukleotider som er de aktive metabolittene av merkaptopurin (6-MP, Puri-Nethol® og Xaluprine®), azatioprin (Imurel®) og tioguanin (ikke markedsført i Norge). NUDT15 står for omdannelse av tioguanosin-trifosfat (tGTP) og tio-deoksyguanosin-trifosfat (tdGTP) til de respektive monofosfater (tGMP og tdGMP). Når NUDT15 ikke fungerer som normalt vil det hope seg opp med tioguanosin-trifosfatene og det fører til økt toksisitet av de nevnte medikamentene. Det er ikke avklart om effekten av genvariantene avspeiles i målingene av tioguanin-nukleotidene (6-TGN), siden disse analyseres samlet. Dette i motsetning til TPMT-enzymet, hvor variantene medfører økt 6-TGN og nedsatt metyl-merkaptopurin målt i fullblod.

Enzymet NUDT15 kodes for av genet NUDT15. Det er beskrevet flere varianter av dette genet, og noen av disse har effekt på enzymaktiviteten til NUDT15. Den varianten som er hyppigst har fått betegnelsen «*3», og gir ingen ezymaktivitet, altså halvering av total enzymaktivitet hos et individ med ett normalt allel og ett med variant (*1/*3). Det er beskrevet flere varianter av NUDT15, noen med klar effekt på enzymaktiviteten og flere hvor dette foreløpig ikke er avklart. Så langt er det kun *3-varianten som er inkludert ved analyse av NUDT15 på Rikshospitalet.
• NUDT15*3 er en enkeltnukleotidvariant (SNV) NM_018283.3: c.425C>T (p.Arg139Cys) -rs116855232.
• Dersom denne varianten ikke påvises rapporteres NUDT15*1 (antatt normal enzymaktivitet, men andre sjeldne sekvensvarianter som kan medføre endret enzymaktivitet, kan ikke utelukkes).
• Mer detaljer om genvariantene, info her.
Prevalensen av de ulike genvariantene varierer mellom ulike befolkningsgrupper. Både NUDT15 og TPMT har betydning for effekt og toksisitet av tiopurinene. TPMT-varianter forekommer relativt hyppig hos kaukasere men ikke hos asiater. For NUDT15 er det omvendt, og flere studier har vist at NUDT15-varianter er hyppige i flere asiatiske populasjoner, i noen tilfeller med nedsatt enzymaktivitet hos over 20%.

Klinisk betydning av NUDT15 genotype

Tiopurinlegemidlene virker ved at de omdannes til tioguanin-nukleotider. Disse følger samme omsetningsveier som endogene puriner, og blir gradvis bygget inn i DNA og RNA i stedet for guanin. Dermed hemmes celledelingen. Hvis dette skjer i for stor grad, kan man få alvorlige bivirkninger som benmargssuppresjon. Flere enzymer er kritiske for balansen mellom de forskjellige omsetningsveiene, og NUDT15 er et enzym som spalter tioguanosin-trifosfatene til monofosfater. Dersom NUDT15 ikke fungerer som normalt, vil trifosfatene kunne akkumuleres og i større grad bygges inn i DNA og RNA, og dermed gi for kraftig effekt og bivirkninger. Denne slutteffekten er noe av det samme som man vil se ved nedsatt aktivitet av enzymet TPMT som også har stor betydning for effekten av tiopurinlegemidlene, se TPMT-genotyping for mer info om dette.

I NUDT15-genet er det påvist varianter som gir nedsatt eller ingen effekt av NUDT15-enzymet. Disse har vist seg å være hyppigst hos asiatiske og noen andre befolkningsgrupper, men sjeldne hos kaukasere. Dette i motsetning til varianter i TPMT, som er sjeldne blant asiater. Ved intensiv behandling med merkaptopurin, som i behandlingen av akutt lymfatisk leukemi (ALL) hos barn og unge, anbefales det i vår del av verden at man genotyper alle med hensyn til TPMT og i tillegg genotyper NUDT15 hos pasienter med asiatisk opphav. Dette er spesifisert i den nye behandlingsprotokollen for ALL (AllTogether; A2G) som brukes også for voksne.

Betydningen av NUDT15-varianter er dokumentert både for merkaptopurin og azatioprin, og økt risiko for myelosuppresjon er vist for indikasjoner som inflammatorisk tarm

Tabell: Doseringsanbefaling
NUDT15-GenotypeBetydning for NUDT15-enzymaktivitet og risiko for toksisitetDoseringsanbefaling
(6-MP og azatioprin)
*1/*1Normal NUDT15-aktivitetNormal startdose
*1/*3Redusert NUDT15-aktivitet og økt risiko for alvorlig toksisitet ved bruk av tiopuriner.Ved ALL-behandling se A2G- protokollen.
Andre indikasjoner: Redusert startdose (30-80% av normaldose). Ekstra obs for benmargssuppresjon.
*3/*3Manglende NUDT15-aktivitet.Ved ALL-behandling, se A2G-protokollen.
Andre indikasjoner: Vurder annen behandling.

Referanser
-Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al. NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet. 2016;48(4):367-373. PMID 26878724.
Annotation of CPIC Guideline for azathioprine and NUDT15,TPMT.

Sist oppdatert 26.november 2020 av Stein Bergan