Med denne analysen undersøkes varianter i genet DPYD, som koder for enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).
DPD er det viktigste enzymet for inaktivering av fluoropyrimidin-legemidlene:
5-fluorouracil (5-FU, Flurablastin®)
kapecitabin (Xeloda®)
tegafur (Teysuno®)

Det er store individuelle forskjeller i DPD-aktivitet. Redusert eller manglende aktivitet av DPD er assosiert med økt risiko for toksisitet ved behandling med fluoropyrimidiner.
Klikk her for full tekst, eller velg info fra liste:

Om DPYD

Bakgrunn

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) er det viktigste enzymet for inaktivering av fluoropyrimidinlegemidlene 5-fluorouracil (5-FU, Flurablastin®), kapecitabin (Xeloda®) og tegafur (Teysuno®). Det er store individuelle forskjeller i DPD-aktivitet. Redusert eller manglende aktivitet av DPD er assosiert med økt risiko for toksisitet ved behandling med fluoropyrimidiner. Det er vist at 30-60 % av pasientene som opplever alvorlig toksisitet har redusert aktivitet av DPD (Van Kuilenburg 2004).

Enzymet DPD kodes for av genet DPYD. En rekke DPYD genvarianter med mulig effekt på DPD enzymaktivitet er beskrevet, men den kliniske betydningen av mange av disse er begrenset. For fire varianter foreligger det tilstrekkelig evidens for at redusert enzymaktivitet er knyttet til økt risiko for alvorlig toksisitet. Disse fire variantene er inkludert ved analyse av DPYD på Rikshospitalet.
• DPYD2A (c.1905 + 1G>A, rs3918290) • c.2846A>T (rs 67376798) • c.1236G>A (rs56038477, haplotype B3) • DPYD13 (c.1679T>G, rs55886062)
• Dersom ingen av variantene påvises rapporteres DPYD*1 (antatt normal enzymaktivitet)
• Mer detaljer om genvariantene her.
Prevalensen av de ulike genvariantene varierer mellom ulike befolkningsgrupper. 4-5 % av den kaukasiske befolkningen har nedsatt aktivitet av DPD. En svært liten del av befolkningen har komplett DPD mangel (0,01 til 0,1 %).

Aktivitetsscore for å predikere pasientens samlede enzymaktivitet

Den samlede enzymaktiviteten av DPD vil være avhengig av hvilke varianter pasienten har i begge sine alleler. Variantene *13 og *2A fører til manglende enzymaktivitet, mens c.1236G>A og c.2846A>T gir et enzym med redusert aktivitet. For å predikere samlet enzymaktivitet fra DPYD genotype benyttes en aktivitetsscore for hvert allel (Henricks 2015). Varianter med manglende funksjon har null i aktivitetsscore, varianter med redusert funksjon gis en score på 0,5. Varianter med normal funksjon har aktivitetsscore 1. Summen av aktivitetsscoren til de to allelene utgjør samlet enzymaktivitet.

Tabell: Sekvensvariant ➡ Aktivitets-score
SekvensvariantAktivitetsscore
DPYD*2A (c.1905 + 1G>A, rs3918290)0
c.2846A>T (rs 67376798)0,5
c.1236G>A (rs56038477, haplotype B3)0,5
DPYD*13 (c.1679T>G, rs55886062)0
DPYD*11

Klinisk betydning av DPYD genotype

Pasientens samlede enzymaktivitet sier noe om risikoen for alvorlig toksisitet ved behandling med fluoropyrimidiner. Det er likevel viktig å presisere at det er variasjoner i enzymaktiviteten til pasienter med samme aktivitetsscore. Dette vil spesielt gjelde for pasienter som har påvist variantene c.1236G>A eller c.2846A>T. Enkelte av pasientene trenger en stor dosereduksjon mens andre kan tåle full dose. Individuell titrering av dose er derfor viktig for å sikre adekvat og sikker behandling.  

EMA kom i april 2020 med anbefalinger om å genotype DPYD før oppstart av behandling med fluoropyrimidiner. De angir at slike legemidler er kontraindisert hos pasienter med komplett DPD-mangel. For pasienter med redusert DPD-aktivitet anbefaler de redusert startdose.

Ulike internasjonale konsensusgrupper har doseringsanbefalinger for fluoropyrimidiner ut fra DPYD-genotype. Disse er i tråd med anbefalingene fra EMA, med råd om å unngå legemidlene ved fullstendig DPD-mangel. Ved redusert DPD-aktivitet anbefales å starte med 50 % av standard dose og titrere dosen basert på toksisitet.

Tabell: Aktivitets-score ➡ Doseringsanbefaling
(beregning av aktivitesscore, se tabellen over)
Samlet aktivitetsscoreBetydning for DPD-enzymaktivitet og risiko for toksisitetDoseringsanbefaling
2Normal DPD-aktivitetNormal startdose
1-1,5Redusert DPD-aktivitet og økt risiko for alvorlig toksisitet ved bruk av fluoropyrimidiner.Redusert startdose
0-0,5Svært lav eller manglende DPD-aktivitet.Fluoropyrimidiner bør unngås.

Referanser
-Henricks LM & al. Translating DPYD genotype into DPD phenotype: using the DPYD gene activity score. Pharmacogenomics 2015;16 (11):1277-1286. PMID 26265346.
-van Kuilenburg & al. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicityof 5-fluorouracil. Eur J Cancer 2004;40 (7):939-950. PMID 15093568.
-Henricks LM & al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018. PMID 30343587.
-Amstutz U & al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2018;103 (2):210-216. PMID 29152729.
EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine. April 2020.
PharmGKB: Annotation of CPIC Guideline for fluorouracil and DPYD.

Sist oppdatert 18.november 2020 av Stein Bergan