TPMT -mer detaljer om genvariantene
Det er store forskjeller i TPMT-enzymaktivitet mellom individer. Blant kaukasere har det blitt rapportert at 88,6% har høy, 11,1% intermediær og 0,3% ingen påviselig TPMT-aktivitet (Weinshilboum R et al., Am J Hum Genet 1980; 32:651–662). Forskjellene i enzymaktivitet kan i stor grad forklares av TPMT-genvarianter (Krynetski EY et al, Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:949–953. og Tai HL et al, Am J Hum Genet 1996; 58:694–702.)
TPMT-genet er lokalisert på kromosom 6p22.3 og består av 10 eksoner. Det finnes minst 30 TPMT-genvarianter som påvirker TPMT-enzymaktiviteten. De fleste av disse er ikke-synonyme (missense) sekvensvarianter som gir aminosyreendring og har blitt assosiert med redusert eller manglende TPMT-aktivitet. Til sammen utgjør TPMT*3A, *3C og *2 ca. 95% av genvariantene som gir redusert eller manglende enzymaktivitet.
TPMT-genvarianter som analyseres ved OUS-RH
| Genvariant (allel) | Sekvensposisjon1 | Effekt av genvariant | Allelfrekvens2 |
|---|---|---|---|
|
TPMT*1 |
Normal enzymaktivitet |
– |
|
|
TPMT*2 |
c.238G>C/ p.Ala80Pro |
Degradering av TPMT-protein og manglende enzymaktivitet |
Kau: 0,2–0,5% |
|
TPMT*3A |
c.460G>A + c.719A>G / |
Degradering av TPMT-protein og manglende enzymaktivitet |
Kau: 3–6% |
|
TPMT*3B |
c.460G>A/ p.Ala154Thr |
Degradering av TPMT-protein og manglende enzymaktivitet |
Kau/Af/As: <0,1% |
|
TPMT*3C |
c.719A>G/ p.Tyr240Cys |
Degradering av TPMT-protein og manglende enzymaktivitet |
Kau: 0,2–0,8% |
|
TPMT*16 |
p.Arg163His |
Redusert enzymaktivitet4 |
Ukjent |
|
Referanser 1Jfr. referansesekvens NM_000367.2 og NP_000358.1. 2Forekomsten av genvarianter kan være høyere eller lavere i andre (sub)populasjoner. 3TPMT*1 (villtype) betyr at ingen av de undersøkte sekvensvariantene er påvist og innebærer vanligvis normal enzymaktivitet. 4Kunnskapen om TPMT*16-allelet er begrenset. Forkortelser: Kau= kaukasisk, Af= afrikansk, As= asiatisk opphav |
|||
| Allel | Sekvensvariant (nukleotidendring i DNA) | Referanse SNP (rs) ID | Molekylær effekt | Allelets funksjonelle status | Inkluder i analyse (fra dato) |
|---|---|---|---|---|---|
| *2 | Enkeltnukleotidvariant (SNV), NM_000367.4:c.238G>C (p.Ala80Pro) | rs1800462 | Endret tertiærstruktur, degradering av TPMT-protein og manglende TPMT-enzymaktivitet. | Ingen funksjon | mai 2002 |
| *3B | c.460G>A + c.719A>G / p.Ala154Thr + p.Tyr240Cys | rs1800460 | Endret tertiærstruktur, degradering av TPMT-protein og manglende TPMT-enzymaktivitet. | Ingen funksjon | desember 2001 |
| *3C | |||||
| *3A | |||||
| *16 |
Sist oppdatert 14.august 2020